咸丰十一年(1861年)十月二日夜，肃顺在护送咸丰帝梓宫回京途中，于密云被捕，随后下狱。不久后被斩于菜市口，年四十五。
肃顺生于嘉庆二十一年(1816年)十月初八日，郑献亲王济尔哈朗七世孙，郑慎亲王乌尔恭阿子。乌尔恭阿有嫡福晋一人、侧福晋两人、庶福晋五人，共生有八子，肃顺排行老六，三兄端华。肃顺与端华是否同母，史记载不一，有的认为是同父异母，也有的认为是同父同母。《爱新觉罗宗谱》中也记载肃顺之母为侧福晋瑚佳氏(护军校玉贵之女)。与端华之母侧福晋瑚佳氏似乎是同一人。其他史中也有类似记载，如"端华同母弟肃顺" 。其实肃顺的母亲是回女，并称"其父诱买回女之事，闻之江宁郑受之部郎，转闻之肃邸中者" 。因肃顺是努尔哈赤之父显祖塔克世的直系子孙，成为宗室后裔，但"妾室所生之子为闲散宗室"，未得封爵。道光十二年(1832年)肃顺成年出府后，居于西四牌楼劈柴胡同(后改名辟才胡同)，家底较薄。
肃顺早年长期在侍卫处任职。道光十六年(1836年)十二月，考封三等辅国将军，委侍卫处散秩大臣，从二品官，食三品俸，"执森亲军以供导从，大阅则按队环卫"。 道光二十四年(18年)二月肃顺派在乾清门侍卫上行走。 道光二十八年(188年)三月署銮舆使，"掌供奉乘舆秩序卤簿，辨其名物与其班列。凡祭祀、朝会、时巡、大阅，帅所司供厥事。"道光二十九年(189年)二月，授奉宸苑卿，管理各园庭，正三品。
咸丰帝即位，擢内阁学士，兼任副都统、护军统领、銮仪使。 咸丰三年正月肃顺授正黄旗蒙古副都统，二月署理銮舆使，九月署理正红旗护军都统。咸丰四年(185年)，授御前侍卫，迁工部侍郎，随后在礼部和户部也曾有过任职。 以后几月连得升迁，四月署理正红旗满洲副都统，授工部右侍郎，六月派充练兵翼长，闰七月调补正蓝旗满洲副都统，十月授礼部左侍郎，十二月署理镶白旗护军统领。咸丰五年(1855年)二月管理向导处事务，即总统大臣，为皇帝出巡作各种准备工作，"周知路径，详记地名，通桥梁，平险阻，计程途之远近" 。是月还授左翼监督。四月授前锋营统领，正二品，负责"警哗宿卫"。不久太平天国北伐军失败，五月肃顺以筹办巡防记功，九月受命管理镶蓝旗总族长，十一月调补户部左侍郎兼管三事务，十二月调补正白旗满洲副都统。
咸丰七年(185年)，肃顺被擢升为左都御史，仍然兼任都统职务。 面对大清王朝的颓势，肃顺看清了只有汉人才能挽救这一败局，显露出"万人皆睡他独醒"的政治敏感。肃顺认为必须重用有能力的汉族官僚，才有可能度过重重难关。曾国藩、胡林翼等自己组建团练，进而编练出一支新兴的私人武装，自筹军晌养活十多万军队，故肃顺"常心折曾正公之识量、胡忠公之才略" 。当然，放权汉族官僚以地方实权可能会导致中央集权的衰微，但不让曾国藩等掌握地方实权，不仅湘军似飞蛾扑火，自取一死，清王朝也难逃死劫。肃顺"两害相比取其轻"，决心重用汉士，暗助曾公。尤其是咸丰九年二月借戊午科场案将柏俊处死后 ，肃顺更尽力放手使用汉人。
同年七月，肃顺授正红旗汉军都统，八月晋理藩院尚，九月迁礼部尚管理理藩院事务，十月充大考翻译翰詹阅卷大臣，十二月迁户部尚。咸丰八年(1858年)，调礼部尚，仍管理籓院事，随后又调回户部任职。 十月充武乡试监射大臣，十二月调户部尚。咸丰九年九月充翻译乡试正考官，十月充稽察沟渠河道大臣，并在御前大臣上学习行走。咸丰十年(1860年)正月授御前大臣，并充经筵直讲，御前大臣主要负责向皇帝奏报要预定召见大臣的人数和名次。"御前大臣，体制最尊，国语谓之`戈什昂邦''。非王公负重望者，罕能任此。" 三月肃顺充领侍卫内大臣，五月授总管内务府大臣，"上三旗包衣之政令与宫禁之治，凡府属吏、户、礼、兵、刑、工之事皆掌焉" 。十月授镶黄旗汉军都统。
咸丰十年(1860年)八月，英法联军进攻北京，咸丰帝北逃热河后，肃顺以户部尚协办大学士 ，署领侍卫内大臣，"行在事一以委之"。十二月授协办大学士。咸丰十一年(1861年)七月十六日，咸丰帝病死前遗诏肃顺与载垣、端华等八大臣同为"赞襄政务王大臣"，辅佐幼帝载淳，权势煊赫，盛极一时。
咸丰十年(1860年)，英法联军来犯京师，肃顺随咸丰帝"北狩"，在热河，咸丰帝更加信任肃顺，"宗最喜肃顺，言无不尽"， 肃顺政治地位日隆。被授为授御前大臣、内务府大臣，以户部尚协办大学士，署领侍卫内大臣，统领行在一切事务。 咸丰帝到了热河之后，京师大臣多次奏请咸丰帝回銮京师。肃顺认为"敌情叵测"。"不宜回京"。时京城开始传闻咸丰帝身体不适，肃顺开始提拔重用亲信人员。
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咸丰十一年(1861年)七月十六日，咸丰帝病重，传谕:"皇长子御名现立为皇太子，着派载垣、端华、景寿、肃顺、穆荫、匡源、杜翰、焦佑瀛尽心辅弼，赞襄一切政务。"赞襄，本意是协助、帮助出谋划策与具体办理， 史称"顾命八大臣"。 不久之后，咸丰帝驾崩。
咸丰帝驾崩后，皇后无嗣，皇子载淳即位，肃顺深知那拉氏所潜在的政治危险。肃顺以"抑西扬东"的策略，给两宫皇太后相继加封号，而且在礼仪封号上对那拉氏进行贬抑，从而使那拉氏对东宫钮枯禄心怀猜忌。御前大臣载垣、肃顺等八大臣与新皇帝载淳的生母皇太后叶赫那拉氏(即慈禧太后)产生严重矛盾，叶赫那拉氏乃鼓动咸丰帝皇后钮祜禄氏(即慈安太后)与八大臣争权，授意御史董元醇上朝奏请由皇太后垂帘听政，随即遭到八大臣抵制。 另一方面，宗族中比较最近的恭亲王奕?与咸丰朝顾命大臣僧格林沁和军机大臣祥等人被排斥在最高权力之外，亦极为不满。于是叶赫那拉氏与奕?等人联合，发动政变，史称"辛酉政变"。
咸丰十一年(1861年)十月二日夜，肃顺在护送咸丰帝梓宫回京途中，于密云被捕，随后下狱。不久后被斩于菜市口，年四十五。 史称"祺祥政变"。肃顺被杀后，郭嵩焘、曾国藩等扼腕叹息。曾国藩惨然曰:"此冤狱也，自坏长城矣。" 曾国藩深知京城之中能识大体之士除肃顺外，几无他人，恐清政府使用汉人的政策再有波折，如此不仅太平天国起义难以平定，自身亦有被人陷害之危。