多次战败的孙恩也就没有了推翻东晋的雄心了，干脆和东晋五五分吧！一人管一边，东晋朝廷肯定不干了，又继续派刘牢之猛打孙恩，又经过几次失败的孙恩无奈的只好带着他二十几万信徒逃回海岛。第二年也就是公元00年，孙恩又带领信徒攻入余姚，大败上虞守军，逼近会稽城，这时会稽城的守将是谢琰，谢琰见孙恩来犯，率兵出战，却被孙恩杀死。
谢琰的死更是震动了朝廷，谢家可是东晋的一大势力，东晋朝廷立马派了桓不才、孙无终和高雅之领兵前去镇压。孙恩又在余姚大败高雅之，只好请刘牢之派兵支援，这次孙恩又遇到了他的克星刘裕，前不久还屡战屡胜的孙恩，又一次在刘裕面前怂了。被刘裕带领人马把他又打退回海岛去了。
公元01年，孙恩又率众登陆，攻取浃口，在进攻句章城的时候，又遇到了驻守在这里的刘裕，又被刘裕打败，孙恩想避开刘裕，于是转攻海盐县，被赶到支援的刘裕又一次将他击败。不甘心的孙恩沿着海岸准备攻取丹徒，威胁东晋京城建康，孙恩走到那里，刘裕也就跟到那里，在丹徒，两人又对上了，这次孙恩又是大败，这次的大败孙恩可谓是损失惨重了，他二十几万信徒，在这一次失败逃回海岛时，只剩下十万左右。
公元02年，东晋朝廷内部争权，桓氏消灭司马道子父子的势力，掌控了朝廷。孙恩又觉得机会来了，趁朝廷内乱，无暇顾他。当孙恩率领部众进攻临海郡时，被刘裕和临海郡太守阻挡了，杀得孙恩只剩下几千人逃跑。孙恩怕被刘裕活捉，就跳海自杀了，数百名孙恩的妓妾和信徒也随他自杀而死，其他信徒称孙恩为“水仙”。这洗脑已经把人洗疯了。
刘裕原本只是刘牢之的一个小小参军，就因为屡次对战孙恩都取得大捷，因此被朝廷封为建武将军、下邳太守，这回刘裕手里有了实权和兵马。而且对孙恩的战争中，刘裕都是亲自带领将士冲锋陷阵，北府军的将士都佩服刘裕。
刘毅少有大志，并不管理家族的产业，曾入士为徐州从事，后被桓弘任命为中兵参军属。
元兴二年（03年），大将军桓玄篡位，建立桓楚。
元兴三年（0年），刘裕与何无忌等北府军旧将在京口图谋起兵讨伐桓玄，当时家住京口的刘毅与何无忌交好，亦参与他们的图谋。
当时何无忌特地问：“桓氏现在强盛，可以讨伐吗？”刘毅回答道：“天下自会判定强弱，若是违背道义，虽然强盛亦算是弱小，只看究竟有没有成就大事的领袖。”何无忌再问：“天下之中并非没有英雄呀。”刘毅就答：“我只看见刘裕。”何无忌笑而不答，但都让刘毅参与他们的行动。刘裕等人决定行动后，就命刘毅与刘道规及孟昶同往江北，谋杀桓玄的青州刺史桓弘并占据广陵。二月，刘毅等人成功袭杀桓弘，控制了广陵；而刘裕亦成功控制京口。次日，刘裕率刘毅等义军西进攻击建康。
桓玄在桓谦的力劝下派了皇甫敷及吴甫之迎击，但都被刘裕等击败，二将皆战死。其后刘毅登蒋山，与刘裕一同进攻防御的桓谦等，终成功击败桓谦等军，桓玄于是出奔。刘裕等占领建康，以刘毅为冠军将军、青州刺史，率何无忌和刘道规等各军追击桓玄。桓玄西走江陵，留何澹之、郭铨和郭昶之守湓口，但被何无忌等击败，并进驻寻阳。及后刘毅等率兵自寻阳出发继续进攻桓玄，而桓玄亦率在江陵重组的军队东下迎击，两军于五月在峥嵘洲相遇。刘毅乘风施以火攻，并派精兵进攻，大败桓玄，令桓玄再度西退江陵，郭铨亦向刘毅投降。战后，桓玄旧将刘统、冯稚等乘虚偷袭寻阳，刘毅派了刘怀肃平定乱事。
桓玄在逃回江陵后就弃城西走入蜀地，而江陵就在荆州别驾王康产等人控制下，守护安帝并等待义军。不久，桓玄在益州被督护冯迁杀害，刘毅等则在江陵迎晋安帝复位。而桓玄死后，义军中人都认为大事已成，全皆松懈起来，且又因大风，桓玄死后差不多十日，各军都未及到达江陵，于是被桓玄堂侄桓振趁机袭取江陵，并劫夺了晋安帝。何无忌等进攻但败于桓振，刘毅唯有率诸军退屯寻阳。刘毅因失江陵而被免官，但不久就再受命督何无忌等进攻桓振等，并进至夏口。当时桓谦部将冯该驻军东岸，分据鲁山城和偃月垒，总计有万余人，战舰连接两岸，水上陆地相互支援。
刘毅于是与何无忌、刘道规领兵分别进攻二城，未到夏口，遇大风吹来，千余人被飘走淹死在大江里。刘毅与刘怀肃、索邈等又率部攻打鲁城，刘道规率兵攻打偃月垒，何无忌与檀祗将舰摆列在大江中间严阵以待，以防止叛军船只逃跑。刘毅身穿甲胄，攻占了鲁城，只过半日而偃月垒亦被义军攻破，生擒了桓山客，冯该逃走。十二月，刘毅占领巴陵，刘裕就以刘毅为使持节、兖州刺史，将军职号不变。刘毅号令严整，所经城邑，秋毫无犯，百姓安定喜乐。
义熙元年（05年）正月，刘毅进攻江陵，因桓振当时正领兵抵御起兵的南阳太守鲁宗之，刘毅于离江陵二十里的豫章口击败冯该就直攻江陵，留守江陵的桓谦弃城逃走，刘毅于是成功入城，收杀卞范之等桓玄余党。及至三月，桓振反攻江陵，荆州刺史司马休之败走，刘怀肃前赴与桓振相持，刘毅派了广武将军唐兴助战，杀死了桓振，并斩伪辅国将军桓珍。
及后刘毅又攻下迁陵，在临嶂将桓玄伪朝的太守刘叔祖斩首。其余聚众称王假号的十几伙叛贼，也全部被剿灭。江、荆二州平定后，朝廷任命刘毅为抚军将军。其时刁预等人作乱，盘踞出没湘中一带，刘毅派军将分路讨伐，将其全部剿灭。
当初，刘毅在家遵制守孝服丧，等到刘裕初举义旗，便身穿黑色丧服从事征战。
至此，战事稀少，天下逐渐安定，于是刘毅上表朝廷请求返回京口，以终结丧礼，上奏说：“以大道治国者，其义理的核心在于仁孝。诉说对归天者的悲哀，莫过于对自己的亲人了。愚臣也是平庸之人，本无什么大志，不能超凡脱俗，因此情感和常人一样。往昔年月国难深重，为此愚臣尽忠报国，惭愧苟活于世。去年春天虽然圣上回京复位，而狂妄狡诈之敌未灭，虽奸凶首恶已除，残贼逃匿，但圣上的威望和恩德还未能传布四方，武将士依旧辛劳疲敝，愚臣微薄的心愿未得伸展，使愚臣不免顾影悲愤。如今皇威远扬，海内清平，愚臣深切的悲哀和艰难的困境，圣上都已知晓。又兼风湿之疾更加严重，且并发多种疾病，如今已衰败到无法履行人臣之责。愚臣的本心，本不甘于苟活偷生，倾吐了心事，也就可以去死了。请求圣上允许愚臣辞职还乡，终老于亲人坟前，希望能符合忠孝两全之道以得到天下的谅解和宽恕。”
朝廷未许。